Fabuła Bohaterkami są trzy nastolatki, na co dzień uczennice liceum w Beverly Hills: rudowłosa intelektualistka Sam pracująca w zielonym kombinezonie, najmłodsza z nich brunetka Alex, o śniadej karnacji, pracująca w żółtym kombinezonie oraz zakupoholiczka, trzpiotka i flirciara blondynka Clover nosząca kombinezon czerwony. Agentki mają także odwiecznego wroga – Mandy. Mandy uważana jest za najpiękniejszą i najmodniej ubraną dziewczynę w liceum. Nie traci okazji, by dopiec agentkom. Nastoletnie agentki pracują dla Światowej Organizacji Ochrony Ludzkości WOOHP (World Organization of Helping People), której szefem jest Jerry Lewis. Jego wiek nie jest znany, choć można przypuszczać, iż ma 60 lat (tak wynika z odcinka "Awans cz.2"). Choć czasem Sam, Alex i Clover narzekają na pracę w agencji, to tak naprawdę uwielbiają ją. W roku 2008 ma powstać film animowany zatytułowany "Untitled Totally Spies Movie" czyli "Niezatytułowany film o Odlotowych agentkach".